廖宁教授：目前乳腺癌领域的国际指南有NCCN、ESMO、ASCO指南、ABC和St.Gallen共识，为中国专家提供了有价值的临床指导性参考。十多年来，国内非常多的乳腺癌专家，特别是来自CSCO的专家，都参与了很多大型、国际、多中心临床研究，国内学者也提供了很多高质量的中国经验，因此很多的国际指南和专家共识中有了中国的声音。比如江泽飞教授在2019 ASCO汇报的吡咯替尼的III期PHENIX研究，受到了世界瞩目。

 

但是，国际指南的推荐在某些特殊情况下，可能与中国实情不一致，国外和国内的临床研究入组人群存在人种差异，我们需要考虑各治疗方案在亚洲人群的疗效，以及国内的可及性，我们需要一个更符合国内实情的中国指南。近期发布的2020版CSCO BC指南，不仅覆盖国际最新标准和进展，同时兼具中国特色；既基于循证医学证据，又充分考虑了各种治疗手段和药物在中国的医保和可及性，更符合我国临床实际情况，更有益于中国患者。中国学者制定的CSCO BC指南首创了分层治疗，治疗推荐内容也不再完全追随西方，与西方的指南一致性的基础上，创造了自己的特色。

 

2020版《指南》覆盖了多种中国原研药物，例如抗HER2的TKI小分子药物吡咯替尼，基于其高级别、高质量的临床研究证据，以及药物的可及性，吡咯替尼进入二线治疗的唯一I级推荐，这是中国原研药物首次进入乳腺癌重大推荐，帮助中国医生在临床实践中为中国患者带来最佳的治疗选择，也证明了专家们对于吡咯替尼疗效的高度认可。

 

孙涛教授：《指南》今年取消抗HER2一线、二线的定义，改用参考既往使用曲妥珠单抗的治疗史，在晚期HER2阳性乳腺癌治疗中，将患者区分为未用H、曾用H但符合再使用条件、H治疗失败三类，进行诊疗方案推荐。这种分层的根本原因是，目前国内可选的抗HER2靶向药物增多，曲妥耐药的患者已经不像以前只能持续曲妥珠单抗更换化疗方案，可综合现有药物进行排兵布阵，所以后续进行抗HER2靶向治疗时，需要考虑既往抗HER2治疗的情况，有助于指导临床医生用药选择。

 

对于曲妥珠单抗治疗失败的患者，《指南》将吡咯替尼+卡培他滨方案提升作为唯一的I级推荐（1A）方案。如何定义曲妥珠单抗治疗失败的患者呢，这部分人群指辅助阶段接受曲妥珠单抗治疗12个月内进展以及晚期阶段接受过曲妥珠单抗治疗3个月内失败或者首次评效即疾病进展的患者。

欧阳取长教授：2020版《指南》将吡咯替尼+卡培他滨列为曲妥珠单抗治疗失败后患者（指南分层二）的唯一I级推荐（证据1A），我认为是本次指南更新的最大亮点。

 

吡咯替尼+卡培他滨的II期和III期临床研究的大多数入组人群既往应用过曲妥珠单抗，在II期研究中，吡咯替尼+卡培他滨的疗效优于拉帕替尼+卡培他滨（国际指南二线治疗推荐方案），中位PFS分别为18.1个月vs 7.0个月。IIIa期PHENIX研究对比了吡咯替尼+卡培他滨与单药卡培他滨，吡咯替尼组的中位PFS为11.1个月。目前NCCN等国际指南推荐二线优选是T-DM1，指南推荐基于的EMILIA研究中，T-DM1组的中位PFS达到9.6个月，优于拉帕替尼+卡培他滨。对PFS绝对数值进行间接比较得出结论：吡咯替尼+卡培他滨＞T-DM1＞拉帕替尼+卡培他滨。因此，对于HER2阳性转移的乳腺癌患者，吡咯替尼+卡培他滨成为唯一I级推荐（1A）是有充分的循证医学证据的。

 

结合自身经验，除了新版指南提到的关于晚期乳腺癌患者的分层治疗，实际临床应用中，还包括晚期乳腺癌的分线治疗：一线治疗是指曲妥珠单抗治疗12个月以后出现复发和转移的治疗；二线治疗是指曲妥珠单抗治疗12个月以内出现复发和转移的治疗。从分线治疗的角度来看，基于II期和III期的研究结果，吡咯替尼+卡培他滨可以覆盖一线和二线治疗。

 

此外，吡咯替尼和卡培他滨都进了医保，价格下降，患者可及性更高。尤其是吡咯替尼，更适合中国的国情和人群。而拉帕替尼和T-MD1目前都没有中国医保覆盖，更重要的是二者的PFS绝对数值差于吡咯替尼+卡培他滨。所以无论是从循证医学证据还是可及性方面，吡咯替尼+卡培他滨作为曲妥珠单抗治疗失败患者的唯一I级推荐（1A）都是合情合理的。

 

孙涛教授：随着曲妥珠单抗在早期HER2阳性乳腺癌治疗中的普及，如今绝大多数HER2阳性乳腺癌患者已在早期（辅助/新辅助）阶段使用过曲妥珠单抗的治疗，探索早期接受H治疗的患者晚期一线继续接受H治疗的有效性都是临床试验亚组分析结果。既往应用H治疗复发转移的患者，后续选择治疗方案时需要考虑耐药的机制，部分耐药机制可以通过吡咯替尼等小分子TKI，实现克服HER2耐药而重新恢复对抗HER2治疗的有效性。

 

抗HER2单抗包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。曲妥珠单抗主要通过抑制HER2蛋白同源二聚体，即非配体途径活化。HER2蛋白还可以通过配体依赖途径活化，如和HER2、HER3形成异源二聚体。帕妥珠单抗主要通过抑制异源二聚体活化。此外，抗体类药物还有ADCC作用和CDC效应等作用模式。患者一旦出现曲妥珠单抗耐药，应该换用其他治疗手段，如使用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物，TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路的活化。例如，拉帕替尼能够与HER1、HER2胞内段可逆的结合发挥治疗作用；而吡咯替尼可以和HER1、HER2和HER4不可逆的结合阻断信号通路。这些作用机制上的微妙差异，可能会带来完全不同的临床效果。

 

III期PHENIX研究中吡咯替尼+卡培他滨组早期H经治患者比例约45%，在H经治HER2阳性转移性人群中，吡咯替尼+卡培他滨组的mPFS 是11.1个月，ORR率达68.6%。正基于这些较好的临床疗效，对于未用H和曾用H但符合再使用条件的患者，吡咯替尼+卡培他滨作为可选的一种治疗方案。另外目前吡咯替尼+曲妥珠单抗双靶联合化疗的晚期一线研究正在进行入组，其中也纳入早期H经治患者，期待该研究为早期H经治人群优选治疗方案提供依据。

 

欧阳取长教授：在分层治疗的理念下，HER2阳性复发转移乳腺癌治疗分为一线治疗、二线治疗及后线治疗：一线治疗是指曲妥珠单抗辅助治疗12个月后复发转移或既往未使用过曲妥珠单抗，辅助曲妥珠单抗治疗结束12个月以内复发转移的应该遵循二线治疗。

 

对于既往未用过曲妥珠单抗的患者，目前《指南》的I级推荐是双靶联合紫杉（1A）和紫杉类+卡培他滨+曲妥珠单抗（1A）。吡咯替尼的II期研究中，对于既往未使用过曲妥珠单抗的亚组分析，吡咯替尼+卡培他滨的中位PFS是18.1个月，对照组中位PFS为5.6个月，具有明显的统计学差异。因此，吡咯替尼+卡培他滨可以作为未使用过曲妥珠单抗患者的一线治疗。

 

在吡咯替尼的II期和IIIa期研究中，入组的大多数患者是二线治疗人群，其中IIIa期的研究中，吡咯替尼+卡培他滨与单药卡培他滨相比，中位PFS提高7个月（11.1个月vs 4.1个月），体现出了很好的治疗效果。因此，吡咯替尼可以作为晚期乳腺癌二线治疗的优先推荐。

 

欧阳取长教授：我已使用吡咯替尼成功治疗过很多病例，无论在晚期乳腺癌的一线还是二线治疗，我们临床医生都认可吡咯替尼的疗效，一些患者获得非常长的生存期，疾病有效控制长久，获得很高的ORR。

 

我们的科室参与了吡咯替尼的II期临床研究，病人入组数排在全国第一，部分患者的症状可以得到迅速缓解，治疗有效患者比例较高，II期研究的ORR达到78.5%，虽然目前II期研究已经处于揭盲状态，但是我们中心还有患者在持续服用吡咯替尼，已经长达3-4年的时间。从安全性角度而言，大多数不良反应可防可控，耐受性较好。同时，吡咯替尼的一大优势在于可以进行剂量调整，在保证疗效的情况下，尽量减少副作用；当吡咯替尼进行单药治疗时，部分患者仍然有效。吡咯替尼整体应用的ORR能够接近50%。

 

以我们的临床经验和前期参与的临床研究来看，吡咯替尼确实是我国自主研发的一个疗效确切、毒副反应可控、优秀的抗HER2治疗药物。

 

孙涛教授：吡咯替尼在2019版《指南》仅为二线推荐（2A类证据），2020版《指南》在一线、二线和脑转移治疗中都获得推荐，单药维持治疗也是晚期患者一个可用的选择，这些改变主要有两个原因：①循证医学证据的充实：江泽飞教授在2019 ASCO口头汇报的PHENIX研究，以及徐兵河教授今年将在ASCO年会口头汇报的III期PHOEBE研究结果，吡咯替尼的疗效持续受到国际关注；②可及性更佳：凭借疗效和可控的安全性，吡咯替尼已被纳入国际医保报销目录，降价66%。《指南》推荐的一线、二线均可报销，大幅提高了患者的支付能力，为更多HER2 阳性晚期乳腺癌患者带来生的希望。国际指南中的二线标准是T-DM1，国内获批适应症并非应用于晚期乳腺癌患者，而是在新辅助治疗non-pCR患者中应用，而且价格相对昂贵，对中国患者带来的经济压力大。总之，CSCO指南综合考虑疗效和药物可及性，基于吡咯替尼的研究数据和医保优势，才有了如此大的地位提升。

 

廖宁教授：吡咯替尼与奈拉替尼都是TKI小分子药物，作用机制有相似之处，但两个药不能完全等同。在疗效方面，吡咯替尼在多个临床研究中表现亮眼，目前缺乏奈拉替尼与吡咯替尼头对头对比的临床研究，从而无法直接比较两个药物孰优孰劣。

 

奈拉替尼在国内尚不可及。因此在临床工作中，对于HER2阳性并且病情较重的乳腺癌病人，当前期治疗不足或新辅助治疗不敏感或抵抗时，在辅助强化治疗方面，吡咯替尼是一个非常好的选择。基于吡咯替尼在晚期乳腺癌研究中高质量的研究数据，我相信在中国大批具有丰富乳腺癌治疗经验的专家指导下，吡咯替尼用于辅助强化治疗，会有助于中国患者获得更好的临床预后。

 

廖宁教授：在抗HER2治疗部分，《指南》根据既往治疗对患者进行分层，考虑先期治疗对后续治疗的影响。在外科诊疗过程中，我们也在发展出分层的理念。例如，在新辅助治疗中，如果病人的肿瘤较大，或者伴有腋窝淋巴结转移，新辅助治疗的主要目的是为了降级，从而进行保乳，同时在新辅助治疗中获得患者对药物的敏感或者耐药的相关信息。筛选出关键信息后，针对那些对原先治疗方案不敏感，或者预后相对较差的人群，在后续的辅助治疗阶段进行强化治疗，或者是改用其他的治疗方案。

 

例如，应用标准新辅助方案“曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”进行治疗后，如果肿瘤没有明显变化，在这种情况下，外科医生有如下两种策略：①对于可手术的患者尽快进行手术治疗，后续治疗中再改用其他的治疗方案；②如果曲帕双抗联合化疗方案效果不佳，此时改用另外一种新辅助治疗方案，选用另外一种抗HER2的治疗药物，例如吡咯替尼，再做一个周期的尝试，根据治疗结果进一步判断效果，来决定后续治疗，对病人做到个体化选择。在乳腺癌治疗的道路上，对病人精准和个体化的治疗非常重要。

 

专家简介

 

孙涛

辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任

中国医科大学博士研究生导师

辽宁省肿瘤医院临床试验机构办公室主任

辽宁省肿瘤医院乳腺疾病诊疗中心副主任

辽宁青年名医、省优秀科技工作者、省青年科技奖获得者

辽宁省政府授予“辽宁省百千万人才工程百层次人才”

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专业委员会常委

中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专家委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会常委

中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专业委员会常委

中国老年学和老年医学肿瘤康复分会副主任委员

中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会化疗专业委员会（候任）主任委员

 

廖宁

广东省人民医院乳腺科行政主任，博士生导师

美国肿瘤外科医师协会(SSO)国际理事会理事

国际前哨淋巴结协会(ISNS)国际理事会理事

美国癌症研究协会(AACR)中国区顾问

国家卫计委医政司《乳腺癌治疗规范》编写组成员

国家卫计委《乳腺癌诊断指南》专家组成员

国家卫计委合理用药专家委员会《肿瘤药物组》专家组成员

美国NCCN乳腺癌指南(中文版)专家组成员

St Gallen国际乳腺癌指南(中文版)专家组成员

擅长领域:擅长乳腺肿瘤微创手术，专长乳腺癌的早期诊断和化疗、靶向治疗、内分泌治疗等结合的综合治疗，以及晚期、难治性乳腺癌的治疗

发表文章:第一作者或通讯作者发表论文30余篇

科研及获奖:以第一研究者承担多项国家自然科学基金、国家自然科学

 

欧阳取长

湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，主任医师，医学博士

硕士研究生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

CSCO乳腺癌专家委员会常委

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委

中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员

湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会乳腺癌学组组长

湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员